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À Hollywood, durant la nuit, Rita, une jeune femme, devient amnésique suite à un accident de voiture sur la route de Mulholland Drive. Elle fait la rencontre de Betty Elms, une actrice en devenir qui vient juste de débarquer à Los Angeles. Aidée par celle-ci, Rita tente de retrouver la mémoire ainsi que son identité.

Thomas, un célèbre photographe de mode, prépare un reportage photo sur Londres. Il passe ainsi une nuit dans un asile de clochards, puis reçoit dans son atelier un groupe de cover-girls. Pour compléter son éventail de clichés, il prend ensuite discrètement en photo un couple d'amoureux dans un parc. À sa grande surprise, la femme se précipite vers lui pour lui arracher son appareil. Elle le poursuit jusqu'à son domicile et s'offre même à lui dans l'espoir de récupérer les négatifs. Intrigué, Thomas lui remet une autre pellicule. Une fois le précieux film développé, il découvre sur les agrandissements un corps inerte, caché derrière un buisson, et une main tenant un revolver… Palme d'Or à Cannes 1967